Calcineurin (CaN) เป็นโปรตีนฟอสฟาเตสที่มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้น ระบบภูมิคุ้มกัน T เซลล์ แต่ยังทำงานในเซลล์อื่น ๆ แคลเซียม- ส่งสัญญาณทางเดินทั่วร่างกาย โดยการลดฟอสฟอรัสโปรตีน NF-AT เอนไซม์นี้จะเริ่มต้นชุดของ ยีน การถอดเสียงที่มีหน้าที่หลักในการทำงานลักษณะของ ทีลิมโฟไซต์. ด้วยตำแหน่งสำคัญนี้ calcineurin จึงเป็นจุดเริ่มต้นของขั้นตอนการรักษาหลายอย่างสำหรับการกดภูมิคุ้มกัน
Calcineurin คืออะไร?
โครงสร้างเอนไซม์ประกอบด้วยสองหน่วยย่อย: Calcineurin A (ประมาณ 60 kDa) ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาและมีไซต์ที่มีผลผูกพันคาลโมดูลินหนึ่งแห่งในขณะที่ calcineurin B (ประมาณ 19 kDa) มีการทำงานตามกฎข้อบังคับและมีสอง แคลเซียม ไซต์ที่มีผลผูกพันไอออน ในสถานะพื้นดิน CaN ไม่ทำงานเนื่องจากส่วนหนึ่งของโปรตีนบล็อกไซต์ที่ใช้งานอยู่ซึ่งเรียกว่าการยับยั้งอัตโนมัติ การผูก แคลเซียมต้องมีการเปิดใช้งานเคลโมดูลินและแคลเซียมไอออนเพื่อการกระตุ้นอย่างเต็มที่ ในฐานะฟอสฟาเทสแคลซินูรินถูกกำหนดให้เป็นหมายเลข EC 3.1.3.16 ซึ่งรวมถึงสิ่งเหล่านี้ด้วย เอนไซม์ ที่เร่งปฏิกิริยาไฮโดรไลติกดีฟอสโฟรีเลชันของซีรีนและ ธ รีโอนีนที่ตกค้างของสารอื่น ๆ โปรตีน.
ฟังก์ชั่นการกระทำและบทบาท
ไซต์ที่ยึดติดกับพื้นผิวของเอนไซม์นั้นถูกคัดเลือกมาเป็นหลักสำหรับ NF-ATc (ปัจจัยนิวเคลียร์ของ T-cells ที่เปิดใช้งาน, cytosolic) ปัจจัยการถอดความนี้มีอยู่ในไซโตพลาสซึมของ เซลล์เม็ดเลือดขาว. ในสถานะพื้นดิน NF-Atc จะถูกฟอสโฟรีเลต์จึงไม่ได้ใช้งาน บทบาทของแคลซินูรินในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันเริ่มต้นด้วยการดูดซึมแอนติเจนเช่นไวรัสแบคทีเรียหรือส่วนประกอบของเซลล์ที่เสื่อมสภาพโดยเซลล์ของ ระบบภูมิคุ้มกัน (โมโนไซต์, macrophages, เซลล์เดนไดรติกและเซลล์ B) จากนั้นสารนี้จะถูกประมวลผลและนำเสนอบนพื้นผิวของเซลล์ เมื่อสัมผัสกับเซลล์ที่นำเสนอแอนติเจนกับตัวรับเซลล์ T ของเซลล์ T จะมีการส่งสัญญาณน้ำตก สิ่งเร้าภายนอกเซลล์เหล่านี้จะเพิ่มแคลเซียม สมาธิ ในเซลล์ การจับตัวกันของแคลเซียมไอออนกับ CaN B เกิดขึ้นซึ่งจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโปรตีนจะปล่อยโดเมน autoinhibitory ของ CaN A และเป็นสื่อกลางที่ทำให้สงบโดลินจับกับ CaN A ด้วยเหตุนี้แคลซินูรินจะออกฤทธิ์ในการเร่งปฏิกิริยาอย่างเต็มที่และทำให้ฟอสฟอรัสบริเวณที่อุดมด้วยซีรีน (SRR) ใน อะมิโนเทอร์มินัสของ NF-ATc สิ่งนี้ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงตามรูปแบบของ NF-ATc ซึ่งเป็นผลมาจากการที่ปัจจัยการถอดความถูกส่งเข้าไปในนิวเคลียส ที่นั่นทำให้เกิดการถอดความของยีนหลายตัวที่รับผิดชอบในการผลิต interleukins เช่น IL-2 นอกจากนี้ IL-2 ยังช่วยให้มั่นใจได้ถึงการกระตุ้นของเซลล์ T helper และการสังเคราะห์ไซโตไคน์ซึ่งจะควบคุมการทำงานของเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ ในขณะที่เซลล์ผู้ช่วยเหลือสั่งการอื่น ๆ เซลล์เม็ดเลือดขาว ในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันเช่นโดยการเจริญเติบโตของเซลล์ B เข้าสู่เซลล์พลาสมาหรือ หน่วยความจำ เซลล์และการกระตุ้นของ phagocytes - เซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์มีหน้าที่ทำลายเซลล์ร่างกายที่ติดเชื้อหรือเสื่อมสภาพ เนื่องจากไม่สามารถติดตามเส้นทางนี้ได้หากไม่มี Calcineurin เอนไซม์จึงมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน เป้าหมายอื่น ๆ โปรตีน ของเอนไซม์คือโปรตีนที่มีผลผูกพันกับองค์ประกอบการตอบสนองแคมป์ (CREB) ที่มีอิทธิพลเช่นต่อ ระบบประสาท และนาฬิกาภายในและปัจจัยเสริมสร้างไมโอไซต์ 2 (MEF2) ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งที่รับผิดชอบในการสร้างความแตกต่างของเซลล์ในระหว่างการพัฒนาตัวอ่อนและมีบทบาทใน ความเครียด การตอบสนองของเนื้อเยื่อบางส่วนในผู้ใหญ่
การก่อตัวการเกิดคุณสมบัติและระดับที่เหมาะสม
ไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันของทั้งสองหน่วยย่อยมีอยู่ (CaN A: 3 ไอโซฟอร์ม, CaN B: 2 ไอโซฟอร์ม) ซึ่งบางส่วนจะแสดงออกแตกต่างกันไปตามภูมิภาคของร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CaN A ซึ่งพบได้เฉพาะในอัณฑะและมีส่วนเกี่ยวข้องกับ สเปิร์ม การเจริญเติบโตที่นั่น แม้จะมีบทบาทที่โดดเด่นใน ระบบภูมิคุ้มกัน และ เส้นประสาทสามารถสันนิษฐานได้ว่า calcineurin พบได้ในเนื้อเยื่อเกือบทั้งหมด การควบคุมไม่มากนักจากการเพิ่มหรือลดการสังเคราะห์ แต่ผ่าน CAIN ตัวยับยั้งแคลซินูริน สิ่งนี้ป้องกันตัวอย่างเช่น Dephosphorylation ของ NF-AT การควบคุมข้อเสนอแนะเชิงลบโดย RCAN1 ช่วยให้มั่นใจได้ว่าจะไม่สร้างความเข้มข้นของ CaN ในไซโตโซลิกที่มากเกินไป ในกระบวนการนี้ NF-AT ที่เปิดใช้งาน (dephosphorylated) จะผูกกับไฟล์ ยีน โปรโมเตอร์ของ RCAN1 ในนิวเคลียสจึงทำให้เกิดการถอดความ ผลลัพธ์ RCAN1 จะผูกกับ CaN และยับยั้งการทำงานของมัน
โรคและความผิดปกติ
Calcineurin เป็นเป้าหมายที่ใช้งานอยู่ของสารยับยั้ง calcineurin เช่น cyclosporine สิวเสี้ยนและ Tacrolimus. การยับยั้งการทำงานของ phosphatase ของ CaN ทำให้เกิดการกดภูมิคุ้มกันซึ่งเป็นที่พึงปรารถนาเช่นหลังจาก การปลูกถ่ายอวัยวะ เพื่อลดโอกาสในการถูกปฏิเสธหรือ โรคภูมิต้านตนเอง เพื่อต่อสู้กับกระบวนการอักเสบ ดังนั้นสารยับยั้ง CaN จึงใช้ในการรักษาโรครูมาตอยด์ แนวทางอื่น ๆ ที่กำลังสำรวจอยู่คือการรักษา วัณโรค การติดเชื้อ โรคจิตเภท และ โรคเบาหวาน. การเกิดขึ้นเฉพาะของ CaN A exclusive ในอัณฑะแสดงถึงบทบาทที่เป็นไปได้ในการพัฒนา การคุมกำเนิด. ในกรณีของโรคหัวใจ ยั่วยวน ที่เกี่ยวข้องกับเส้นทาง CaN-NA-FT การพัฒนายั่วยวนสามารถป้องกันได้โดย การบริหาร ของสารยับยั้ง CaN คนที่มี ดาวน์ซินโดรม มีสาม 21 โครโมโซม แทนที่จะเป็นสองแบบปกติซึ่งเข้ารหัสโปรตีนยับยั้งแคลซินูริน ตัวยับยั้งนี้ป้องกันไม่ให้ calcineurin โต้ตอบกับเซลล์ของ เลือด เรือ และก่อให้เกิดกระบวนการแพร่กระจายในตัวมัน สิ่งนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในกรณีของเนื้องอกเนื่องจากพวกมันมั่นใจได้ เลือด จัดหาผ่าน calcineurin เหนือสิ่งอื่นใด การแทรกแซงในจุดนี้จึงสามารถป้องกันการลุกลามของ โรคมะเร็ง. ตัวอย่างเช่นอุบัติการณ์ของเนื้องอกที่ต่ำกว่ามากพบได้ในคนที่มี ดาวน์ซินโดรมและหวังเป็นอย่างยิ่งว่าการยับยั้งกระบวนการนี้อย่างมีเป้าหมายจะช่วยให้เกิดข้อได้เปรียบในการต่อสู้ โรคมะเร็ง ในอนาคต. เมื่อเร็ว ๆ นี้มีหลักฐานเพิ่มขึ้นว่า dysregulation ของ calcineurin ที่เกี่ยวข้องกับอายุอาจมีบทบาทในการพัฒนาโรคของเซลล์ประสาทเช่น อัลไซเม โรค. การวิจัยเกี่ยวกับเส้นทางการส่งสัญญาณที่เอนไซม์มีส่วนเกี่ยวข้องเผยให้เห็นจุดสีขาวมากขึ้นเรื่อย ๆ บนแผนที่ทางชีวเคมี ในขณะเดียวกันก็เปิดความหวังว่าจะสามารถเข้าใจและรักษาโรคต่างๆได้ดีขึ้นในอนาคตด้วยความช่วยเหลือของโปรตีนหลักนี้
