การเผาผลาญ (การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ)

บทนำ

การเปลี่ยนรูปทางชีวภาพเป็นกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตร์ภายนอกที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเคมีของส่วนผสมทางเภสัชกรรม เป้าหมายทั่วไปของสิ่งมีชีวิตในการทำเช่นนี้คือการทำให้สารแปลกปลอมที่ชอบน้ำมากขึ้นและนำไปสู่การขับถ่ายออกทางปัสสาวะหรืออุจจาระ มิฉะนั้นอาจสะสมในร่างกายและก่อให้เกิดผลเสียได้ ยาที่เข้าสู่ร่างกายสามารถถูกเผาผลาญเป็นสารหลายสิบชนิดในระหว่างการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพ สิ่งนี้ทำให้เกิดแสงสว่างใหม่ ๆ เกี่ยวกับการบำบัดด้วยยาและภาพของสารออกฤทธิ์ ดังนั้นยาจึงเป็นส่วนผสมที่มีศักยภาพของสารออกฤทธิ์ สารประกอบใหม่อาจแตกต่างกันในคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์จากสารประกอบหลัก บางครั้งพวกมันยังมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่แตกต่างไปจากเดิมอย่างสิ้นเชิง แน่นอนว่าการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพไม่ได้ถูกนำมาใช้โดยเฉพาะกับร่างกายสำหรับสารเสพติด สารภายนอกทั้งหมดที่ไม่มีการทำงานทางสรีรวิทยาสิ่งที่เรียกว่า xenobiotics จะต้องได้รับสารดังกล่าว อวัยวะกลางสำหรับการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพคือ ตับ. อย่างไรก็ตามนอกจากนี้ยังมีอวัยวะอื่น ๆ อีกมากมายที่เกี่ยวข้องรวมทั้งลำไส้หรืออวัยวะ เลือด.

ความสำคัญสำหรับการบำบัดด้วยยา

ส่วนมาก ยาเสพติด ถูกเผาผลาญบางส่วนหรือทั้งหมดและมีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่ไม่เปลี่ยนแปลงและถูกขับออกมาเหมือนกัน (เช่น atovaquone) การเผาผลาญมีความเกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยยาด้วยเหตุผลดังต่อไปนี้: ผลิตภัณฑ์ จะเปิดใช้งานโดยขั้นตอนการแปลงการเผาผลาญเท่านั้น ตัวอย่าง ได้แก่ ไฟล์ สารยับยั้ง ACE. สารเมตาโบไลต์มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาต่ำกว่าสารแม่ การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพเป็นสิ่งสำคัญสำหรับ การขจัด ของสารออกฤทธิ์ เมตาโบไลท์ของสารออกฤทธิ์อาจเป็นพิษได้เช่นกันซึ่งขัดแย้งกับเป้าหมายที่แท้จริงของการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพ ตัวอย่างทั่วไปคือ NAPQI ซึ่งเป็นไฟล์ ตับ สารพิษของ ยาพาราเซตามอล. ในปริมาณที่ใช้ในการรักษาสามารถทำให้เป็นกลางได้ แต่การให้ยาเกินขนาดนั้นเป็นอันตรายถึงชีวิตอย่างรุนแรงเพราะ ล้างพิษ มีงานมากเกินไป สารตั้งต้นของการเผาผลาญ เอนไซม์ มีความอ่อนไหวต่อยาเสพติด ปฏิสัมพันธ์. เมื่อเอนไซม์ถูกยับยั้งหรือกระตุ้นโดยยาอื่น สมาธิ ของสารตั้งต้นและการเปลี่ยนแปลงของสารที่ใช้งานอยู่หรือไม่ได้ใช้งาน สิ่งนี้อาจส่งผลต่อผลกระทบและเพิ่มผลกระทบที่ไม่พึงปรารถนา กิจกรรมของเอนไซม์แตกต่างกันไปในแต่ละช่วง หากผู้ป่วยมีฤทธิ์ในการเผาผลาญสูงมากผลของยาอาจขาดหายไปเนื่องจาก ปริมาณ เสื่อมโทรมอย่างรวดเร็ว

การทำงาน (เฟส I)

Functionalization คือการแนะนำหรือการสัมผัสของหมู่ฟังก์ชันในโมเลกุลของยา ในทางเคมีส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการเกิดออกซิเดชันการลดหรือการย่อยสลาย ตระกูลเอนไซม์ของ cytochromes P450 (CYP) มีความสำคัญต่อการเผาผลาญของยา สมาชิกที่สำคัญ ได้แก่ CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 และ CYP3A นอกจากไซโตโครเมสแล้วอื่น ๆ เอนไซม์ มีอยู่เช่นแอลกอฮอล์ดีไฮโดรจีเนส (ADH) และโมโนเอมีนออกซิเดส (MAO) ตัวอย่าง: ออกซิเดชันของ เซเลคอกซิบ ถึง 4′-hydroxycelecoxib

การผันคำกริยา (เฟส II)

การผันคำกริยาเกี่ยวข้องกับการเชื่อมโยงของเอนไซม์และโควาเลนต์ของยาหรือสารเมตาบอไลต์กับโมเลกุล ปฏิกิริยาการผันคำกริยาที่สำคัญที่สุดคือ กลูโคโรนิเดชัน. ในกระบวนการนี้สารออกฤทธิ์หรือเมตาโบไลต์ของยาจะเชื่อมโยงกับกรดกลูคูโรนิก ซึ่งมักจะทำให้สารเพิ่มมากขึ้น น้ำ- ละลายน้ำได้และสามารถกำจัดออกทางปัสสาวะได้ เอนไซม์ ที่เร่งการผันคำกริยานี้คือ UDP-glucuronosyltransferases (UGT) ปฏิกิริยาการผันคำกริยาอื่น ๆ ได้แก่ methylation, sulfation และ acetylation ปฏิกิริยาทั้งหมดถูกเร่งปฏิกิริยาโดยทรานเฟอร์เรส ตัวอย่าง: กลูโคโรนิเดชัน of ธาตุมอร์ฟีน.

เฟส I และเฟส II

Functionalization อาจนำหน้าการผันคำกริยา ตัวอย่างเช่นอะโรมาติกจะถูกไฮดรอกซิเลตก่อนแล้วผันเข้ากับกรดกลูคูโรนิก อย่างไรก็ตามลำดับนี้ไม่จำเป็น หากยามีหมู่ฟังก์ชันที่เกี่ยวข้องอยู่แล้วการผันคำกริยาโดยตรงก็เป็นไปได้เช่นกันและหลังจากระยะที่ XNUMX เมตาบอไลต์สามารถขับออกได้โดยตรง

การเผาผลาญขั้นแรก

ในระหว่างการผ่าตัด การบริหารยาเสพติดเข้าสู่กระแสเลือดจากลำไส้และต่อมาผ่าน ตับ จนกว่าจะถึงที่ตั้งของการกระทำจากกระแสเลือดในลำไส้และตับสัดส่วนที่สำคัญของปริมาณสารออกฤทธิ์สามารถถูกเผาผลาญไปแล้ว ผลกระทบนี้เรียกว่า การเผาผลาญครั้งแรก. สูง การเผาผลาญครั้งแรก ทำให้ยาไวต่อยาเสพติด ปฏิสัมพันธ์, ผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์และความแตกต่างภายในและระหว่างบุคคลในประสิทธิภาพ ในบางสถานการณ์ปากเปล่า การบริหาร อาจเป็นไปไม่ได้เลย รูปแบบยาทางเลือกสามารถใช้เพื่อหลีกเลี่ยงการผ่านไปก่อนได้ ซึ่งรวมถึงตัวอย่างเช่นยาเหน็บลิ้น ยาเม็ด, แพทช์ผิวหนัง, สเปรย์ฉีดจมูกและยาฉีด