โรคอัลไซเมอร์: สาเหตุ

กลไกการเกิดโรค (การพัฒนาของโรค)

สาเหตุของการ โรคอัลไซเมอร์ ไม่เป็นที่รู้จัก มีการกล่าวถึงความผิดปกติทางพันธุกรรมและเมตาบอลิซึม เช่นเดียวกับการติดเชื้อไวรัสที่ช้า (การติดเชื้อของส่วนกลาง ระบบประสาท (CNS) ซึ่งเกี่ยวข้องกับระยะฟักตัวที่ยาวนานมาก (เวลาระหว่างการเข้าสู่ร่างกายของเชื้อโรคและการปรากฏตัวของอาการแรก)) ปัจจัยที่เป็นพิษการติดเชื้อและภูมิคุ้มกันถือเป็นสาเหตุที่เป็นไปได้เช่นกันใน สมอง ของผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบเงินฝากของโปรตีนบางชนิด โมเลกุล - amyloid plaques (beta-amyloid plaques) - สามารถตรวจพบได้หลังการตายโดยการชันสูตรพลิกศพ สิ่งเหล่านี้ส่งผลเสียต่อประสิทธิภาพของไฟล์ เส้นประสาท และการส่งแรงกระตุ้นด้วยเครื่องส่ง นอกจากนี้ การจัดหาพลังงานเซลล์ของ สมอง มีความบกพร่อง สาเหตุน่าจะมาจากชิ้นส่วนโปรตีนขนาดเล็กที่เรียกว่าเบต้า-อะไมลอยด์ mitochondria (โรงไฟฟ้าของเซลล์) ประกอบด้วยประมาณ 1,500 ที่แตกต่างกัน โปรตีน. สิ่งเหล่านี้ต้องอพยพเข้าสู่ mitochondria เพื่อให้พวกเขาทำงานที่นั่นได้ การนำเข้านี้เกิดขึ้นด้วยความช่วยเหลือของลำดับสัญญาณที่เรียกว่าซึ่งเป็นชิ้นส่วนโปรตีนขนาดเล็กที่ลักลอบนำโปรตีนเข้าสู่ mitochondria. หลังจากนำเข้ากล่าวคือหลังจากรายการเดียวกันลำดับสัญญาณจะถูกลบออกตามปกติ ตอนนี้ได้แสดงให้เห็นแล้วว่าส่วนของโปรตีนเบต้า - อะไมลอยด์ป้องกันไมโทคอนเดรียจากการลบลำดับสัญญาณเหล่านี้ เป็นผลให้ไมโทคอนเดรียสามารถดำเนินการได้เท่านั้น การเผาผลาญพลังงาน ในขอบเขตที่ จำกัด กลไกสำคัญอีกประการหนึ่งในการก่อโรคของ โรคอัลไซเมอร์ เล่นโดย สารสื่อประสาท กลูตาเมตซึ่งผลิตออกมามากเกินไปเมื่อเบต้า - อะไมลอยด์สะสมใน สมอง. กลูตาเมต ควบคุมประมาณ 70% ของเซลล์ประสาททั้งหมดและมั่นใจได้ว่า การเรียนรู้ และ หน่วยความจำ กระบวนการต่างๆสามารถเกิดขึ้นได้ ใน อัลไซเม ผู้ป่วย กลูตาเมต สมาธิ ระหว่าง เส้นประสาท เพิ่มขึ้นอย่างถาวรกล่าวคือเซลล์ประสาทจะตื่นเต้นอย่างถาวรและสูญเสียความสามารถในการทำงาน เป็นที่ทราบกันดีว่า ภาวะอินซูลินเกิน (เพิ่มขึ้น สมาธิ ของฮอร์โมน อินซูลิน ใน เลือด สูงกว่าระดับปกติ) - พบใน โรคเบาหวาน เบาหวานชนิดที่ 2 – นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของ beta-amyloid ในเลือด ใน โรคอัลไซเมอร์พบเงินฝากของอะไมลอยด์ในสมอง ดังนั้นการเชื่อมโยงระหว่าง ภาวะอินซูลินเกิน และการเริ่มมีอาการในภายหลังของ อัลไซเม โรคนี้เป็นสมมติฐาน พยาธิวิทยา Amyloid ดูเหมือนจะเร่งกระบวนการของการเสื่อมสภาพของระบบประสาทเท่านั้น กระบวนการ neurodegenerative อื่น ๆ ที่สามารถตรวจพบได้ด้วยเครื่องหมาย neurodegeneration อาจเป็นตัวชี้ขาด ผู้ป่วยที่มีพยาธิสภาพของ amyloid และเครื่องหมาย neurodegeneration ที่เห็นได้ชัดเจนมีความก้าวหน้าที่ชัดเจนในการลดลงของความรู้ความเข้าใจ อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยที่ไม่มีโรค amyloid กับ AD ก็สามารถตรวจพบได้เช่นกัน ซึ่งทุกคนมีตัวบ่งชี้การเสื่อมของระบบประสาททางพยาธิวิทยา หนึ่งในสี่ของผู้ป่วยทั้งหมดที่มีระดับปานกลางถึงรุนแรง ภาวะสมองเสื่อม ไม่มีการสะสมของอะไมลอยด์ในสมองเลย ในกรณีที่มีปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรม ApoE-ε4อัลลีลบนโครโมโซม 19 มีสัดส่วนต่ำถึงหนึ่งในสาม ผลการวิจัยใหม่แสดงให้เห็นว่าเส้นใยยาวประกอบด้วยß-amyloid จำนวนมาก โมเลกุล และโล่เองก็เป็นอันตรายต่อสมองน้อยกว่า ในทางตรงกันข้าม ß-amyloid โมเลกุล จัดเก็บไว้ด้วยกันอย่างเสถียรเนื่องจาก oligomers ดูเหมือนจะมีความสำคัญ: oligomers เหล่านี้ทำให้เกิดการหยุดชะงักของเซลล์ประสาทในการทำงานมากขึ้นเนื่องจากพวกมันก่อตัวเป็นคราบเล็ก ๆ ในเซลล์ประสาท อีกหนึ่งบทบาทสำคัญในการพัฒนา อัลไซเม โรคอาจมี peptide aeta-amyloid (คำพ้องความหมาย: amyloid-η; ออกเสียง: A (myloid) -Aeta) ที่ทำให้การกระตุ้นของเซลล์ประสาทช้าลง การค้นพบนี้มีความสำคัญเนื่องจากการปราบปรามยา beta-secretase ทำให้เบต้า - อะไมลอยด์ลดลง แต่ในขณะเดียวกันก็มีการผลิต aeta-amyloid มากเกินไป สิ่งนี้จะเป็นเช่นนั้น นำ ไปรบกวนการทำงานของเส้นประสาทและทำให้สมองทำงาน ในขณะเดียวกัน ได้แสดงให้เห็นผลกระทบที่เป็นพิษโดยตรงของ ß-amyloid: การกระตุ้น สารสื่อประสาท (ผู้ส่งสาร) กลูตาเมตไม่ได้ถูกขนส่งออกไปจาก Synaptic แหว่ง เร็วพอ; เพื่อให้การกระตุ้นทางพยาธิวิทยาของเซลล์ประสาทเพิ่มขึ้น เทา โปรตีนซึ่งแพร่กระจายไปตามบริเวณสมองที่เชื่อมต่อถึงกันในช่วงที่เกิดโรค ดูเหมือนจะเป็นตัวกำหนดความก้าวหน้าของ ภาวะสมองเสื่อม.การศึกษา tau PET แสดงให้เห็นว่ายิ่งพยาธิวิทยา tau รุนแรงมากขึ้น อาการทางคลินิกของผู้ป่วยก็จะยิ่งเด่นชัดขึ้น

สาเหตุ (สาเหตุ)

สาเหตุทางชีวประวัติ

ญาติระดับแรกรับภาระทางพันธุกรรม; แต่ก็ยังคงได้รับอิทธิพลจากญาติระดับสองและสามเช่นกัน as

• ความเสี่ยงทางพันธุกรรมขึ้นอยู่กับความหลากหลายของยีน:
  • ยีน / SNPs (single nucleotide polymorphism; อังกฤษ: single nucleotide polymorphism):
    • ยีน: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1
    • SNP: rs429358 ในยีน APOE
      • กลุ่มดาวอัลลีล: CT (หนึ่งอัลลีล ApoE4) (3 เท่า)
      • กลุ่มดาวอัลลีล: CC (สองอัลลีล ApoE4)
    • SNP: rs7412 ในยีน APOE
      • กลุ่มดาวอัลลีล: CT (หนึ่งอัลลีล ApoE2)
      • กลุ่มดาวอัลลีล: CC (อัลลีล ApoE2 สองอัลลีล)
    • SNP: rs11136000 ใน CLU ยีน.
      • กลุ่มดาวอัลลีล: AG (0.84 เท่าลดความเสี่ยงของโรคอัลไซเมอร์ในประชากรยุโรป)
      • กลุ่มดาวอัลลีล: AA (0.84 เท่าลดความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์ในประชากรยุโรป)
    • SNP: rs10519262 ในภูมิภาค intergenic
      • กลุ่มดาวอัลลีล: AG (1.9 เท่า)
      • กลุ่มดาวอัลลีล: AA (> 1.9 เท่า)
    • SNP: rs5848 ในยีน GRN
      • กลุ่มดาวอัลลีล: TT (1.36 เท่า)
    • SNP: rs5963409 ในยีน OTC
      • กลุ่มดาวอัลลีล: AG (1.19 เท่า)
      • กลุ่มดาวอัลลีล: AA (1.19 เท่า)
    • SNP: rs3025786 ในยีน PSEN1
      • กลุ่มดาวอัลลีล: CT (ลดความเสี่ยงอัลไซเมอร์เล็กน้อยหากมี ApoE4)
      • กลุ่มดาวอัลลีล: CC (ลดความเสี่ยงอัลไซเมอร์เล็กน้อยเมื่อมี Apoe4)
    • SNP: rs597668 ในภูมิภาค intergenic
    • • กลุ่มดาวอัลลีล: CT (1.18 เท่า)
      • กลุ่มดาวอัลลีล: CC (1.39 เท่า)
    • SNP: rs744373 ในภูมิภาค intergenic
      • กลุ่มดาวอัลลีล: CT (1.13 เท่า)
      • กลุ่มดาวอัลลีล: CC (1.28 เท่า)
  • โรคทางพันธุกรรม
    • Early-Onset หรือ Late-Onset Alzheimer's disease: ในยีน PSEN1, PSEN2 และ APP พบทั้งหมดมากกว่า 100 SNPซึ่งอัลลีลที่มีความเสี่ยงทำให้เกิดความเสี่ยงมากกว่า 90% ในการพัฒนาโรคอัลไซเมอร์ที่เริ่มมีอาการในระยะแรกหรือที่เริ่มมีอาการในระยะหลัง - ในบริบทของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่โดดเด่นใน autosomal
• อายุที่มากขึ้นของมารดาเมื่อแรกเกิด (> 32 ปี)
• อายุของชีวิต – อายุที่เพิ่มขึ้น (> 65 ปี; การเพิ่มขึ้นแบบทวีคูณ)
• การศึกษาระดับต่ำ
• ปัจจัยด้านฮอร์โมน
  • การขาดฮอร์โมนเอสโตรเจนในสมอง
  • ภาวะหลายฝ่าย (“เกิดหลายครั้ง”): ผู้หญิงที่มีลูก≥ 5 คนมีโอกาสเกิดโรคมากกว่ากลุ่มเปรียบเทียบที่มีลูกน้อยกว่า 68% (odds ratio [OR] = 1.68, 95% trust interval [CI] 1.04-2.72); ผู้หญิงที่มีมากกว่าหนึ่ง การคลอดก่อนกำหนด มีความเสี่ยงประมาณครึ่งหนึ่งของผู้หญิงที่ไม่เคยมี การแท้ง (หรือ = 0.43, 95% CI 0.24-0.76 สำหรับ 1 การคลอดก่อนกำหนด; หรือ 0.56, 95% CI 0.34-0.92 สำหรับการแท้ง 2 ครั้งขึ้นไป) สรุป: ระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนเพิ่มขึ้นปานกลางในไตรมาสแรกของ การตั้งครรภ์ อยู่ในช่วงที่เหมาะสม หลังจากนั้นจะเพิ่มขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ได้ถึง 40 เท่าของค่าสูงสุดปกติ
• อาชีพ - นักฟุตบอล (นักฟุตบอลอาชีพ: ความเสี่ยงเพิ่มขึ้น 5 เท่าเนื่องจากโรคอัลไซเมอร์), นักกีฬารักบี้ (โรคอัลไซเมอร์, ภาวะสมองเสื่อม หรือโรคไข้สมองอักเสบจากบาดแผลเรื้อรัง (CTE))

สาเหตุพฤติกรรม

• โภชนาการ
  • การบริโภคไขมันอิ่มตัวหรือไขมันทรานส์ (เช่นไขมันพบในเนยเทียม)
  • การบริโภคผลไม้ผักปลาและน้ำมันที่อุดมด้วยโอเมก้า 3 ในระดับต่ำจะนำไปสู่ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคสมองเสื่อมและโรคอัลไซเมอร์โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ที่ไม่เป็นพาหะของ ApoE-ε4
  • การขาดธาตุอาหารรอง (สารสำคัญ) - ดูการป้องกันด้วยสารอาหารรอง
• การบริโภคสารกระตุ้น
  • แอลกอฮอล์ - แม้แต่การดื่มแอลกอฮอล์ในระดับต่ำ - ผู้หญิง <20 กรัมและผู้ชาย <35 กรัมต่อวัน - มีผลต่อระบบประสาท!
  • ยาสูบ (การสูบบุหรี่); เพิ่มความเสี่ยงเนื่องจากการสูบบุหรี่โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ที่ไม่เป็นพาหะของ ApoE-ε4
• การออกกำลังกาย
  • การออกกำลังกายต่ำหรือขาด (มีผลกระทบสูงสุดต่อความชุกของโรคอัลไซเมอร์ที่ 21%)
• สถานการณ์ทางจิตสังคม
  • ความเครียดทางจิตสังคมที่นำไปสู่การรับรู้มากเกินไป
• หนักเกินพิกัด (ค่าดัชนีมวลกาย≥ 25; ความอ้วน) (ในวัยกลางคน).

สาเหตุที่เกี่ยวข้องกับโรค

• โรคลมชัก (โรคหลอดเลือดสมอง)
• โรคซึมเศร้า?
  • ภาวะซึมเศร้ามีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงสองเท่าในการเกิดภาวะสมองเสื่อมอัลไซเมอร์
  • อาการซึมเศร้าอาจเป็นอาการ prodromal (อาการบ่งชี้ของโรค) สำหรับโรคอัลไซเมอร์แทนที่จะเป็นสาเหตุ
• โรคเบาหวาน mellitus ประเภท 2 (อินซูลิน ความต้านทาน).
• การติดเชื้อ HSV-1 (เริม simplex virus) - เพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นโรคอัลไซเมอร์เป็นสองเท่า
• ความดันโลหิตสูง (ความดันโลหิตสูง)
• Hypothyroidism (พร่อง)
• ภาวะ metabolic syndrome

การวินิจฉัยในห้องปฏิบัติการ - พารามิเตอร์ทางห้องปฏิบัติการที่พิจารณาว่าเป็นอิสระ ปัจจัยเสี่ยง.

• ApoE-ε4 อัลลีลบนโครโมโซม 19 – เพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อมประมาณสิบถึงสิบสองเท่าในบุคคลที่มีอัลลีลสองอัลลีลสำหรับอะโปลิโปโปรตีน E4 (ApoE4)
• ไขมันในเลือดสูง: LDL คอเลสเตอรอล ระดับความสูง
  • การศึกษาในอนาคตแสดงให้เห็นว่าระดับคอเลสเตอรอลในเลือดสูงในวัยกลางคนและ ApoE4 ร่วมกันเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์
  • สูงที่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรม ระดับคอเลสเตอรอล ดูเหมือนจะมีส่วนอย่างมากต่อโรคอัลไซเมอร์ที่เริ่มมีอาการ autosomal ที่เริ่มมีอาการ (EOAD) ); นอกจากยีน ApoE แล้ว ยีน การเข้ารหัส apolipoprotein B (ApoB) ดูเหมือนจะมีความเกี่ยวข้อง หมายเหตุ: ApoB เป็นองค์ประกอบสำคัญของ LDL คอเลสเตอรอล.
• ภาวะไขมันในเลือดสูง

ยา

• เบนโซ – มีความเกี่ยวข้องกับอัตราการเกิดโรคอัลไซเมอร์เพิ่มขึ้น 51% เมื่อให้ยา > 91 ครั้งต่อวัน ในการศึกษาตามกลุ่มประชากรที่มีผู้เข้าร่วมมากกว่า 4700 คน การใช้ยาในช่วง 10 ปีก่อนการเข้าศึกษาพิจารณาอย่างน่าเชื่อถือจากข้อมูลใบสั่งยา และความรู้ความเข้าใจของผู้เข้าร่วม มีการประเมินประสิทธิภาพทุกๆ 2 ปี ผู้เข้าร่วมการศึกษามีอายุเฉลี่ย 74 ปีที่การตรวจวัดพื้นฐาน การออกแบบการศึกษาชี้ให้เห็นว่าภาวะสมองเสื่อมกำลังขับเคลื่อนการใช้เบนโซไดอะซีพีน มากกว่าที่จะตรงกันข้าม
• ยาขับปัสสาวะ ยากันชัก หรือสารยับยั้ง ACE – สิ่งเหล่านี้สามารถนำไปสู่ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำที่เกิดจากยา (การขาดโซเดียม) ส่งผลให้เกิดภาวะสมองเสื่อมทุติยภูมิ
• ฮอร์โมนระเหย การรักษาด้วย (HAT คำพ้องความหมาย: Hormone ablation; ภาษาอังกฤษ androgen deprivation therapy, ADT; การบำบัดด้วยฮอร์โมนที่ยับยั้งฮอร์โมนเพศชาย ฮอร์โมนเพศชายต่ำ); การวิเคราะห์หลายตัวแปร: ความเสี่ยงเพิ่มขึ้น 66%
• สารยับยั้งโปรตอนปั๊ม (PPIs; acid blockers) ในผู้ป่วยสูงอายุ.

การสัมผัสกับสิ่งแวดล้อม - พิษ (พิษ)

• อลูมิเนียม? ; ตรงกันข้าม
• มลพิษทางอากาศ: ฝุ่นละออง (PM2.5) - เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรค 13% ต่อการเพิ่มขึ้นของฝุ่นละอองที่บ้าน 5 ing / m3 (อัตราส่วนอันตราย 1.13; 1.12 ถึง 1.14); การเชื่อมโยงคือ ปริมาณ- ขึ้นอยู่กับ PM2.5 สมาธิ ของ 16 µg / m3
• ทองแดง.
• แมงกานีส