ไซโตโครม P450 (CYP)

CYP450

Cytochromes P450s เป็นตระกูลของ เอนไซม์ ที่มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยา ไอโซไซม์ที่สำคัญที่สุดสำหรับการเผาผลาญยาคือ:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 และ CYP3A7

ตัวเลขหลังตัวย่อ CYP ย่อมาจาก family อักษรตัวถัดไปของ subfamily และหมายเลขสุดท้ายสำหรับเอนไซม์แต่ละตัว ไซโตโครมมีการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นเป็นหลักใน ตับแต่ยังพบในอวัยวะอื่นๆ โดยเฉพาะในลำไส้ พวกเขามีบทบาทสำคัญใน การเผาผลาญครั้งแรก. สมาชิกในครอบครัวบางคนมีส่วนร่วมในการเผาผลาญอาหารภายในร่างกาย โมเลกุล เช่น สเตียรอยด์ น้ำดี กรด, กรดไขมัน, eicosanide และละลายในไขมัน วิตามิน.

ปฏิกริยาเคมี

CYPs มีโมเลกุลของ heme ในโปรตีนเป็นปัจจัยร่วม ด้วยส่วนกลาง เหล็ก อะตอม พวกมันผูกมัดและกระตุ้น ออกซิเจนถ่ายเทออกซิเจนหนึ่งอะตอมไปยังสารตั้งต้นและก่อตัวขึ้นใหม่ น้ำ โมเลกุล เอนไซม์ จึงเรียกว่าโมโนออกซีจีเนส พวกมันเร่งปฏิกิริยาทั่วไปต่อไปนี้ โดยที่ RH หมายถึงสารตั้งต้น: RH + O2 + NADPH + ฮ+ R-OH + H2อปท.+ปปส+ ปฏิกิริยานี้สอดคล้องกับไฮดรอกซิเลชัน แอลกอฮอล์ก่อตัวขึ้นหรือในกรณีของอะโรมาติกไฮดรอกซิเลชัน a ฟีนอล. ตัวอย่างเช่น ยาแก้ปวด ibuprofen ถูกไฮดรอกซิเลตโดย CYP2C9: ปฏิกิริยาอื่นๆ ได้แก่ อีพอกซิเดชัน ดีลคิลเลชัน ดีอะมิเนชัน และออกซิเดชัน การเปลี่ยนโครงสร้างทางเคมีของโมเลกุลสามารถนำไปสู่การกระตุ้นหรือปิดใช้งานได้ สารพิษบางชนิด เช่น อะฟลาทอกซิน บี1 เป็น ผลิตภัณฑ์ และถูกทำให้เป็นพิษเป็นอันดับแรกโดยไซโตโครม

ปฏิกิริยาระหว่างยา

สารตั้งต้น CYP มีความไวต่อยา-ยา ปฏิสัมพันธ์ ด้วยสารยับยั้งหรือตัวกระตุ้นการเผาผลาญ of เอนไซม์. ควรใช้ความระมัดระวังเป็นพิเศษกับยาที่มีช่วงการรักษาที่แคบ มีความเป็นพิษสูง และ ยาเสพติด ที่ยืดช่วง QT

สารยับยั้ง CYP

สารยับยั้ง CYP เป็นสารหรือสารอื่นๆ ที่ลดการทำงานของไอโซไซม์ CYP สิ่งนี้นำไปสู่การลดการยับยั้งการทำงานของสารออกฤทธิ์ ตัวอย่างเช่น สิ่งนี้จะเพิ่มความเสี่ยงของ ผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์. ถ้า CYP450 isozymes เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น prodrug การยับยั้งจะส่งผลให้ยาออกฤทธิ์น้อยลง การสูญเสียประสิทธิภาพอาจเกิดขึ้น สารยับยั้ง CYP ที่รู้จักกันดี ได้แก่ azole ยาต้านเชื้อรา, แมคโครไลด์ (อย่างธรรมดา: คลาริโธรมัยซิน) และสารยับยั้งโปรตีเอสเอชไอวี

ตัวเหนี่ยวนำ CYP

ตัวเหนี่ยวนำ CYP เพิ่มการทำงานของเอนไซม์โดยกระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีน ผลกระทบเกิดขึ้นพร้อมกับการหน่วงเวลา ส่งผลให้เมแทบอลิซึมของสารตั้งต้น CYP เพิ่มขึ้น ส่งผลให้มีการย่อยสลายเอทินิล . เพิ่มขึ้น estradiol,เอสโตรเจนในฮอร์โมนหลายชนิด many การคุมกำเนิด, นำไปสู่ การตั้งครรภ์. ตัวอย่างทั่วไป ได้แก่ rifamycins เช่น ไรแฟมปิซินที่ บาร์บิทูเรต, สาโทเซนต์จอห์นและ ยากันชัก เช่น คาร์บามาซีพีน.

ตัวกระตุ้นเภสัชจลนศาสตร์

ยา-ยา ปฏิสัมพันธ์ ที่อธิบายข้างต้นไม่จำเป็นต้องส่งผลเสียเสมอไป ตัวกระตุ้นเภสัชจลนศาสตร์เช่น such ริโทนาเวียร์ or Cobicistat รวมกับสารตั้งต้น CYP เพื่อชะลอการเสื่อมสภาพและเพิ่มขึ้น de การดูดซึม. สารกระตุ้นมักจะเป็นสารยับยั้ง CYP

Pharmacogenetics

กิจกรรมของเอนไซม์ของไซโตโครมแตกต่างกันไปตามแต่ละบุคคลเนื่องจากพันธุกรรม โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ CYP2D6 และ CYP2C19 เมแทบอลิซึมที่เร็ว ช้า และปกติมีอยู่ในประชากร สำหรับ CYP2D6 ประชากรมากถึง 15% เป็นตัวเมแทบอลิซึมช้า (!) สารตั้งต้น CYP2D6 ทั่วไปคือสารต้านการออกฤทธิ์ Dextromethorphan. สารตั้งต้นที่รู้จักของ CYP2C19 คือ clopidogrelซึ่งถูกกระตุ้นโดยเอ็นไซม์นี้ ผลต่อเภสัชจลนศาสตร์เทียบได้กับการยับยั้ง CYP หรือการเหนี่ยวนำ CYP เมแทบอลิซึมที่ช้ามีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นของ ผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์และเมแทบอลิซึมอย่างรวดเร็วอาจล้มเหลวในการผลิตผลของยา ปัจจุบันนี้ สามารถกำหนดโปรไฟล์ทางพันธุกรรมได้อย่างง่ายดายด้วยการวิเคราะห์ในห้องปฏิบัติการและเพื่อการบำบัดเฉพาะบุคคล ส่งผลให้สามารถหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงได้

การตอบสนองต่อปฏิกิริยาระหว่างยา

  • การประเมินความเกี่ยวข้องทางคลินิก เช่น การใช้ SmPC หรือกับแอปพลิเคชัน
  • การหยุดยาชั่วคราวหรือถาวร
  • เปลี่ยนยา
  • การปรับขนาดยา

แหล่งข้อมูล

การตรวจสอบสารตั้งต้น สารยับยั้ง และตัวเหนี่ยวนำหลัก:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (ครอบคลุมมากพร้อมการลงทะเบียน)
  • ตาราง Flockhart (David Flockhart): https://drug-ปฏิสัมพันธ์.medicine.iu.edu/Main-Table.aspx

ข้อมูลรายละเอียดยังสามารถพบได้ในเอกสารข้อมูลยาหรือในเอกสารทางวิทยาศาสตร์