เนื้องอกมะเร็ง: การบำบัดด้วยยา

เป้าหมายการรักษา

• การปรับปรุงการพยากรณ์โรค
• ทุเลา

คำแนะนำในการบำบัด [แนวทาง S3]

• เส้นแรก การรักษาด้วย: excision in toto (การผ่าตัดเนื้องอกออกอย่างครบถ้วนกล่าวคือรักษาระยะห่างที่ปลอดภัย)
• การบำบัดโรค สำหรับการแพร่กระจายเฉพาะที่ (ระยะที่ III) [แนวทาง S3]
  • ดาวเทียมและระหว่างการขนส่ง การแพร่กระจาย (การแพร่กระจายของเนื้องอกในระดับภูมิภาคเกิดขึ้นที่ระยะมากกว่า 2 ซม. จากเนื้องอกหลักและอยู่ในท่อน้ำเหลืองที่ระบายออก): หากมีความเป็นไปได้ของการผ่าตัด R0 (ไม่มีเนื้องอกหลงเหลือ) →การผ่าตัดรักษาด้วยดาวเทียมและการแพร่กระจายระหว่างการขนส่ง
  • น้ำเหลือง ปม การแพร่กระจาย: การรบกวนของ ต่อมน้ำเหลือง sentinel ด้วยเส้นผ่านศูนย์กลางการแพร่กระจายสูงสุด 0.1 มม. ควรมีตั้งแต่ 1.0 มม น้ำเหลือง การแยกโหนดหมายเหตุ:เนื้องอก- การรอดชีวิตโดยเฉพาะยังคงไม่ได้รับผลกระทบ (si. u.“ ​​การผ่าตัด การรักษาด้วย")
• ด่าน II (IIA, IIB, IIC): adjuvant การบำบัดด้วยระบบ.
  • IIA: อาจมีการเสนอราคาต่ำปริมาณ บำบัดด้วย interferon อัลฟ่า
  • IIA / C: ควรได้รับการบำบัดด้วย interferon อัลฟ่า
• Stage III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): ยาที่ใช้ก่อนหน้านี้ประสบความสำเร็จในระยะที่ IV ได้รับการอนุมัติสำหรับสถานการณ์เสริมในระยะที่ III (เป็นการบำบัดแบบเสริม / เสริมหรือสนับสนุน):
  • ผู้ป่วยใน AJCC 2017 tumor stage III AD ควรได้รับการบำบัดเสริมด้วยแอนติบอดีต่อต้าน PD1
  • ผู้ป่วยใน AJCC 2017 tumor stage III AD ที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF V600E หรือ V600K ควรได้รับการบำบัดแบบเสริมร่วมกับ BRAF และ MEK inhibitor
  • แดบราเฟนิบ + ทราเมทินิบ
  • นิโวลูแมบ
  • เพมโบรลิซูแมบ
• ด่าน IV (ห่างไกล การแพร่กระจาย ปัจจุบัน): การผ่าตัด, รังสีบำบัด (radiatio), เสริม นิโวลูมาบ, ยาเคมีบำบัด, คีโม - ภูมิคุ้มกันบำบัดร่วมกันและ "การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย"
  • ผู้ป่วยที่เป็น AJCC 2017 stage IV tumor (NED) ควรได้รับการบำบัดเสริมด้วยแอนติบอดีต่อต้าน PD1
  • สำหรับการกลายพันธุ์ของ BRAF V600 การบำบัดด้วยสารยับยั้ง BRAF ร่วมกับตัวยับยั้ง MEK หรือการบำบัดด้วยตัวยับยั้งจุดตรวจ (การรักษาด้วยวิธี PD-1 หรือ PD1 + CTLA-4 การบำบัดด้วยแอนติบอดี) ควรจัดเตรียมไว้ให้ ปัจจุบันไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับการบำบัดตามลำดับที่ดีที่สุดของสารยับยั้ง BRAF / MEK และสารยับยั้งจุดตรวจ
  • ในการกลายพันธุ์ของ c-KIT ที่ไวต่อตัวยับยั้ง c-KIT นั้น c-KIT kinase inhibitor4 เป็นตัวเลือกสำหรับการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายหลังจากไม่ประสบความสำเร็จในการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดด้วยสารยับยั้งจุดตรวจ
  • In เนื้องอก ผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ (เนื้องอกของลูกสาวที่ไม่สามารถผ่าตัดออกได้) ควรประเมินตัวเลือกของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันด้วยสารยับยั้งจุดตรวจ ในบริบทนี้ PD-1 แอนติบอดี หรือใช้ร่วมกับ อิพิลิมูแมบ ดีกว่าการรักษาด้วยยา ipilimumab ในแง่ของการรอดชีวิตโดยไม่ลุกลาม (การอยู่รอดโดยไม่มีการลุกลามของโรค) นอกจากนี้ PD-1 แอนติบอดี ในการรักษาด้วยวิธีเดียวนั้นดีกว่า อิพิลิมูแมบ ในการอยู่รอดโดยรวม
    • การให้อภัยอย่างสมบูรณ์เกิดขึ้นประมาณสามในสี่ เนื้องอก ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยตัวยับยั้ง PD-1 ซึ่งหมายความว่าพวกเขายังคงไม่มีการกลับเป็นซ้ำหลังจาก 3 ปีกล่าวคือผู้ป่วยได้เอาชนะ โรคมะเร็ง มีความเป็นไปได้สูง เมื่อเกิดการกลับเป็นซ้ำ (การกลับเป็นซ้ำของโรค) อัตราการหายอย่างสมบูรณ์จะต่ำกว่าครั้งแรกประมาณ 4 เท่าในการบำบัด
  • หากมีสูตรการรักษาที่เหนือกว่า (สารยับยั้ง BRAF / MEK หรือ PD-1 แอนติบอดี) ไม่ใช่ตัวเลือกการใช้ยา monochemotherapy ร่วมกับ ดาคาร์บาซีน อาจได้รับการเสนอให้เป็นระบบบำบัดที่จัดตั้งขึ้นสำหรับผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังที่มีการแพร่กระจายที่ไม่สามารถผ่าตัดได้
• ความไม่สามารถใช้งานได้: การบำบัดด้วยระบบด้วย (ดูด้านล่าง):
  • นิโวลูแมบ
  • เพมโบรลิซูแมบ
  • อิปิลิมูมาบ
  • แดบราเฟนิบ + ทราเมทินิบ
  • เอนโคราเฟนิบ + บินิเมทินิบ
  • นิโวลูแมบ + อิพิลิมูมาบ
  • ยา Vemurafenib + cobimetinib
  • (T-VEC) *

* การฉีดเข้าช่องปาก (เข้าไปในเนื้องอก”) อาจทำให้เกิดผลต่อระบบทุติยภูมิ Cytostatic agents ได้รับการบริหารในเนื้องอกมะเร็งสำหรับข้อบ่งชี้ต่อไปนี้:

• เนื้องอกที่เกิดซ้ำที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ (การกลับเป็นซ้ำของเนื้องอก)
• การแพร่กระจายในระดับภูมิภาคที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ (เนื้องอกในลูกสาว)
• การแพร่กระจายที่ห่างไกล

สูตรต่อไปนี้ใช้ในเนื้องอกมะเร็งขั้นสูง:

• สูตร BHD กับ BCNU, hydroxyurea และ DTIC
• สูตร BOLD ด้วย Bleomycin, vincristine, CCNU, DTIC
• ระบบ DVP กับ DTIC, vindesine และ ซิสพลาติน.
• สูตร CarboTax ด้วย คาร์โบพลาติน และ ยา paclitaxel.
• ระบบการปกครองของ GemTreo ด้วย gemcitabine และ treosulfan

นอกจากนี้ยังใช้สิ่งต่อไปนี้: dacarbazine, temozolomide (TMZ), โฟเตมัสทีน.

ผู้ป่วยขั้นสูง เนื้องอกมะเร็ง (ระยะที่ IV) ได้รับประโยชน์อย่างเท่าเทียมกันจากการรักษาขั้นแรกด้วยเป้าหมายบำบัด (ดูด้านล่าง) หรือการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเมื่อเทียบกับ ยาเคมีบำบัด (ดูด้านบน). มีอัตราการรอดชีวิตโดยรวมที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญด้วย BRAF / MEK หรือสารยับยั้งจุดตรวจ (การรอดชีวิตสูงขึ้น 31%) ไม่มีข้อมูลโดยละเอียดเกี่ยวกับส่วนผสมและปริมาณที่ใช้งานได้ที่นี่เนื่องจากมีการปรับเปลี่ยนสูตรการบำบัดอยู่ตลอดเวลา แนวทางการรักษาอื่น ๆ (“ การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย”)

• สารยับยั้ง BRaf, แอนติบอดี CTLA-4:
  • ยา Vemurafenib (ตัวยับยั้งการเลือกของ oncogene B-Raf, ซีรีน / ธ รีโอนีนไคเนส) - ยารบกวนการส่งสัญญาณของเนื้องอก ครึ่งหนึ่งของเนื้องอกทั้งหมดมีการกลายพันธุ์ใน BRAF ยีน. สิ่งนี้จะเปิดเส้นทางการส่งสัญญาณที่ทำให้เซลล์แบ่งตัวโดยไม่เลือก “ยา Vemurafenib กำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์นี้และปิดเส้นทางการส่งสัญญาณ [สารออกฤทธิ์ที่ได้รับการรับรองในสหภาพยุโรปตั้งแต่เดือนกุมภาพันธ์ 2012] Dabrafenib เป็นอีกหนึ่งตัวแทนคำเตือนเกี่ยวกับ vemurafenib:
    • อาจส่งเสริมการโจมตีของ มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lymphocytic (CLL)
    • กรณีของการบาดเจ็บจากรังสีอย่างรุนแรงในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยรังสีก่อนระหว่างหรือทันทีหลังการรักษาด้วย vemurafenib
  • ดาบราเฟนิบ (BRAF kinase inhibitor; ในผู้ป่วยที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่เฉพาะเจาะจง (การกลายพันธุ์ของ B-RAF) ในเซลล์มะเร็งผิวหนัง) - ข้อบ่งใช้: เนื้องอกที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือในระยะแพร่กระจาย
  • อิปิลิมูมาบ (บล็อกโปรตีน CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) ซึ่งลดการทำงานของเซลล์ T) - ข้อบ่งใช้: เนื้องอกขั้นสูง (ไม่สามารถผ่าตัดหรือแพร่กระจายได้)
  • ตัวยับยั้งเส้นทาง MAPK ทราเมทินิบ ใช้ในมะเร็งผิวหนังขั้นสูงหรือระยะแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF V600 เป็นยาเดี่ยวหรือใช้ร่วมกับ ดาบราเฟนิบ.
  • โคบิเมทินิบ (สารยับยั้งไคเนสจากกลุ่มยับยั้ง MEK) ได้รับการอนุมัติตั้งแต่เดือนพฤศจิกายน 2015 ร่วมกับ เวมูราเฟนิบ สำหรับการรักษาขั้นสูง เนื้องอกมะเร็งในผู้ใหญ่ที่มีเนื้องอกในระยะแพร่กระจายหรือไม่สามารถผ่าตัดได้โดยมีการกลายพันธุ์ของ BRAF V600 อักษรมือแดง: หลักฐานของเหตุการณ์เลือดออกที่สำคัญ (รวมถึงในกะโหลกศีรษะและ เลือดออกในทางเดินอาหาร) และเพิ่มขึ้น ครี phosphokinase (CPK) และ rhabdomyolysis ร่วมกับการรักษาด้วย Cobimetinib.
• PD-1 สารยับยั้งการตรวจภูมิคุ้มกัน (anti-PD-1 therapy):
  • Nivolumab - ข้อบ่งใช้:
    • ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีเนื้องอกขั้นสูง (ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจาย) โดยไม่คำนึงถึงสถานะการกลายพันธุ์ของ BRAF ผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยเนื้องอกในป่า BRAF V600 จะได้รับประโยชน์เพิ่มเติมอย่างมากเมื่อได้รับการรักษาด้วย นิโวลูมาบ.
    • การรักษามะเร็งผิวหนังเสริมด้วย น้ำเหลือง การมีส่วนร่วมของโหนดหรือการแพร่กระจายหลังจากการผ่าตัดในผู้ใหญ่เสร็จสมบูรณ์
  • ผลข้างเคียง: ความเหนื่อยล้า (24.8%), อาการคัน (17%), โรคท้องร่วง (13%) คลี่คลาย (13%) ความเกลียดชัง (% 12)
  • Pembrolizumab - ผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 60 ปีตอบสนองได้ดีกว่าอายุน้อยกว่า - ข้อบ่งชี้:
    • สำหรับการบำบัดขั้นสูงที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจายไปแล้ว เนื้องอกมะเร็ง.
    • สำหรับการรักษาด้วยวิธีเดียวสำหรับการรักษามะเร็งผิวหนังชนิดเสริมในเนื้องอกระยะที่ XNUMX ที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับต่อมน้ำเหลืองหลังจากการผ่าตัดเสร็จสมบูรณ์ในผู้ใหญ่
    • ในฐานะที่เป็นเครื่องหมายทางคลินิกสำหรับความสำเร็จของการบำบัดได้มีการระบุเฉพาะโรคด่างขาว / โรคจุดขาว (อาจใช้ร่วมกับเม็ดเลือดขาว / การฟอกสีฟันของ ผม บนใบหน้า หัว และร่างกาย).
• การรวมกันของ PD-1 (“ โปรตีนเซลล์ตาย 1 โปรแกรม”) การบำบัดด้วยแอนติบอดี ด้วย CTLA4 (“ cytotoxic T-lymphocyte-related protein 4”) พบว่า ipilimumab มีประสิทธิภาพเหนือกว่าในแง่ของการรอดชีวิตที่ปราศจากความก้าวหน้า
• โปรดดูภายใต้“ การบำบัดเพิ่มเติม

ผลข้างเคียงของการยับยั้ง BRAF: arthralgias (อาการปวดข้อ), ผมร่วง (ผมร่วง), exanthema (ผื่น), ความเมื่อยล้า (เหน็ดเหนื่อยเมื่อยล้า), ความไวแสง, ความเกลียดชัง และมีอาการคัน papillomas และมะเร็งเซลล์ squamous

ข้อบ่งชี้อื่น ๆ

• การให้ interferon α-25b (IFN) เป็นเวลา 2 เดือนนั้นดีกว่าการให้ยาเพียง 13 เดือนในปริมาณที่สูงขึ้นในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่ผิวหนัง (โดยเฉพาะเนื้องอกที่เป็นแผล)
• ผู้ป่วยมะเร็งผิวหนัง (ระยะที่ 4) ที่มี สมอง การแพร่กระจาย: ผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบปิดด่านจะรอดชีวิตโดยเฉลี่ยมากกว่าสองเท่าตราบเท่าที่ผู้ที่ไม่ได้รับภูมิคุ้มกันบำบัด (12.4 เทียบกับ 5.2 เดือน) ที่ดีกว่าคืออัตราการรอดชีวิต 5 ปี 28.1% เทียบกับ 11.1% ในผู้ที่ไม่มีภูมิคุ้มกันบำบัด
• การรักษาร่วมกับสารยับยั้งจุดตรวจ นิโวลูมาบ และ ipilimumab ยังมีผลกับ สมอง การแพร่กระจายในผู้ป่วยมะเร็งเนื้องอก Nivolumab จับกับตัวรับ PD-1 และ ipilimumab จับกับโปรตีน CTLA-4 ดังนั้นทั้งสองจึงป้องกันไม่ให้เซลล์เนื้องอกหลบหนีจากการโจมตีของ T-cell เริ่มแรกการบำบัดจะได้รับสูงสุด 4 รอบโดยใช้ nivolumab และ ipilimumab ร่วมกันจากนั้นการบำบัดยังคงดำเนินต่อไปด้วย nivolumab จนกว่าการลุกลามของเนื้องอกจะเกิดขึ้นอีกผลลัพธ์: หลังจาก 6 เดือน 64% และหลังจาก 9 เดือนผู้ป่วย 60% ไม่มีการกลับเป็นซ้ำ อัตราการรอดชีวิตอยู่ที่ 92 และ 83% ตามลำดับและผู้เขียนคาดว่าการรอดชีวิต 1 ปีอาจสูงถึง 82% ในขณะที่ตีพิมพ์เวลาในการติดตามค่ามัธยฐานคือ 14 เดือน
• สถาบันคุณภาพและประสิทธิภาพใน สุขภาพ การดูแล (IQWiG): ดาบราเฟนิบ และ ทราเมทินิบ เกี่ยวข้องกับการอยู่รอดอีกต่อไปและการกลับเป็นซ้ำน้อยลงหรือในภายหลัง Dabrafenib plus ทราเมทินิบ ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาแบบเสริมสำหรับผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งผิวหนังระยะที่ 600 ด้วยการกลายพันธุ์ของ BRAF VXNUMX หลังจากการผ่าตัดเสร็จสมบูรณ์การผ่าตัดเอาเนื้อเยื่อที่เป็นโรคออก
• KEYNOTE-001: ข้อมูล 5 ปียืนยันกิจกรรมต่อต้านมะเร็งในระยะยาวและความทนทานของ pembrolizumab ในมะเร็งผิวหนังขั้นสูง ในประชากรโดยรวม 16% ได้รับการตอบสนองที่สมบูรณ์และ 24% ตอบสนองบางส่วน ผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาได้รับการตอบสนองอย่างสมบูรณ์ใน 25% ของกรณีและการตอบสนองบางส่วนใน 27% ในผู้ป่วย 89 และ 92% ที่ตอบสนองอย่างสมบูรณ์ตามลำดับยังคงดำเนินต่อไปในช่วงเวลาของการประเมินผล