มะเร็งเม็ดเลือดขาว Lymphocytic เรื้อรัง: การบำบัดด้วยยา

เป้าหมายการรักษา

การยืดอายุการอยู่รอด

คำแนะนำการบำบัด

  • ยาเคมีบำบัด (ดูด้านล่าง) เป็นแบบประคับประคอง (การบำบัดแบบประคับประคอง) ดังนั้นจึงช้าที่สุด (กลยุทธ์“ เฝ้าดูและรอ”) และอ่อนโยนที่สุดเท่าที่จะทำได้ (ระยะเวลาการรักษา: มากกว่าหลายปี): จำนวนเม็ดเลือดขาวที่สูงไม่ได้เป็นข้อบ่งชี้ในการบำบัด จุดเริ่มต้นของการบำบัด: สัญญาณที่เด่นชัดของการเคลื่อนตัวของไขกระดูกหรืออาการที่เกี่ยวข้องกับโรคเช่น B-symptomsatology (ดู "อาการ - ข้อร้องเรียน" ด้านล่าง) หรือความเหนื่อยล้า (ความเหนื่อยล้าหรืออ่อนเพลีย):
    • เพิ่มความไม่เพียงพอของไขกระดูกอย่างรวดเร็ว
    • Corticoid-refractory autoimmune hemolytic anemia (anemia) หรือ autoimmune thrombocytopenia (การลดเกล็ดเลือด (ลิ่มเลือด) เนื่องจาก autoantibodies)
    • Progressive lymphocytosis (เพิ่มขึ้น> 50% ภายใน 2 เดือนระยะเวลาของ lymphocyte เพิ่มขึ้นสองเท่าสั้นกว่า 6 เดือนจากจำนวน lymphocyte> 30 G / l)
    • น้ำเหลือง การขยายโหนด> 10 ซม. หรือการลุกลามอย่างรวดเร็ว (การลุกลามของโรค)
    • ม้ามโตที่มีอาการหรือก้าวหน้า (ม้ามโต;> 6 ซม. ยื่นออกมาใต้ส่วนโค้งของกระดูกคอ)

    หมายเหตุ:

    • ถ้าปานกลาง แต่มั่นคง ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ or โรคโลหิตจาง มีอยู่เป็นไปได้ที่จะรอเพื่อเริ่มต้น การรักษาด้วย แม้แต่ในขั้นตอน Binet C
    • ใน CLL ที่ระอุ (กิจกรรมต่ำจำนวนเม็ดเลือดขาว <30,000 / μlระยะเวลาเพิ่มขึ้นสองเท่าของเม็ดเลือดขาว> 12 เดือน) อายุขัยจะอยู่ที่ประมาณปกติกล่าวคือ การรักษาด้วย ไม่ได้ระบุไว้
  • เส้นแรก การรักษาด้วย: เว้นแต่จะมีข้อห้าม การบำบัดด้วยแอนติบอดี, คีโมอิมมูโนบำบัด (การรวมกันของ ยาเคมีบำบัด พร้อม anti-CD20 แอนติบอดี) เป็นที่ต้องการ ยาเคมีบำบัด คนเดียว
    • ผู้ป่วยที่ไม่มีการลบ 17p / การกลายพันธุ์ TP53 ควรได้รับเคมีบำบัดโดยใช้แอนติบอดี CD20:
      • ร่างกายเหมาะกับผู้ป่วยที่มีโรคร่วมน้อยอายุไม่เกิน≤ 65 ปี→การบำบัดด้วยคีโมอิมมูโนที่เข้มข้นขึ้นประกอบด้วย ฟลูดาราบีน, cyclophosphamideและ rituximab (FCR)
      • เหมาะกับผู้ป่วยที่มีอายุ> 65 ปี→รวมกัน เบนดามัสติน และ rituximab (บีอาร์).
    • ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงที่มีการลบ 17p / การกลายพันธุ์ของ TP53: การรักษาในการทดลองทางคลินิก ถ้าเป็นไปไม่ได้→ตัวยับยั้ง Bruton tyrosine kinase (BTK) บรรทัดแรก ibrutinib Ibrutinib ได้ผลลัพธ์ที่ดีกว่ามาตรฐานการดูแลของ bendamustine และ rituximab ในการทดลองระยะที่ 3: อัตราการรอดชีวิตโดยรวมระหว่างการรักษาไม่แตกต่างกัน อัตราการรอดชีวิต 2 ปีอยู่ที่ 95% ในกลุ่ม bendamustine plus rituximab 90% ในกลุ่ม ibrutinib และ 94% ในกลุ่ม ibrutinib และ rituximab
  • การบำบัดแบบที่สอง
    • ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงที่มีการลบ 17p: การรักษาด้วย ibrutinib หรือการบำบัดแบบผสมผสานที่ใช้ idelalisib (ด้วย rituximab หรือ ofatumumab ตามลำดับ) หรือด้วย venetoclax (ใช้ไม่ว่าจะตรวจพบการลบ 17p และ / หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 หลังการกำเริบของโรคในช่วงต้นหรือหลัง)
    • การกำเริบของโรคในระยะเริ่มต้นโดยไม่มีการลบ 17p: การกำเริบของโรคในระยะเริ่มต้นหรือโรคทนไฟโดยไม่มีการลบ 17p / การกลายพันธุ์ของ TP53 →การรักษาด้วย ibrutinib หรือการรักษาด้วยการบำบัดแบบผสมผสานที่ใช้ idelalisib (ด้วย rituximab หรือ ofatumumab ตามลำดับ)
    • การกำเริบของโรคในช่วงปลาย (> 2 ปีหลังจากสิ้นสุดคีโมอิมมูโนบำบัด) โดยไม่มีการลบ 17p: ให้ทำซ้ำการรักษาหลักหรือพิจารณาการบำบัดด้วยสารใหม่เช่นตัวยับยั้งไคเนส
  • ข้อบ่งชี้ในการรักษาด้วยเคมีบำบัด ได้แก่ การมีเกณฑ์ใด ๆ ต่อไปนี้นอกเหนือจาก Binet stage C:
    • การเกิดขึ้นหรือเลวลงของ โรคโลหิตจาง (โรคโลหิตจาง) / ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (เกล็ดเลือดขาด).
    • ขนาดใหญ่ (> 6 ซม. ต่ำกว่าขอบโคน), ม้ามโตหรือมีอาการ (การขยายตัวของม้าม)
    • ขนาดใหญ่ (> 10 ซม.), ต่อมน้ำเหลืองก้าวหน้าหรือมีอาการ (บวมของ น้ำเหลือง โหนด)
    • เม็ดเลือดขาวชนิดก้าวหน้า (เม็ดเลือดขาวเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า <6 เดือนหรือเพิ่มขึ้น 50% ใน 2 เดือนโดยเริ่มจาก 30,000 ลิมโฟไซต์ / ไมโครลิตร)
    • ภูมิต้านตนเองของ cytopenia ทนต่อการบำบัดมาตรฐาน
    • อาการ B (การลดน้ำหนักที่ไม่ต้องการ > 10% ใน 6 เดือน ไข้ ไม่ทราบสาเหตุนานกว่า 2 สัปดาห์เหงื่อออกตอนกลางคืนนานกว่า 1 เดือนอาการเหนื่อยล้า / ทรมานอย่างรุนแรง ความเมื่อยล้า).
  • หากจำเป็นให้ใช้โมโนโคลนอล แอนติบอดี (เช่นบ. อัลเลมตูซูแมบ) ใน B-cell type CLL (B-CLL) ในผู้ป่วยที่ ยาเคมีบำบัด ไม่ใช่ทางเลือกหรือผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อเคมีบำบัดอย่างเพียงพอ
  • การบำบัดอาการกำเริบ / การลุกลาม (ความก้าวหน้าของโรค)
    • การเลือกการบำบัดขึ้นอยู่กับระยะเวลาและการมีอยู่ของการกลายพันธุ์ del17p / TP53 ในช่วงเวลาที่กำเริบ
      • หากไม่มี del17p / TP53 อยู่ในขณะนั้นให้ทำซ้ำการบำบัดหลักที่เป็นไปได้หากเกิดขึ้นมากกว่าสองปีหลังจากสิ้นสุดการบำบัดด้วยเคมีบำบัดหรือมากกว่าหนึ่งปีหลังจากสิ้นสุดการให้เคมีบำบัด
    • ภายใต้ตัวยับยั้งไคเนส (เช่น ไอบรูตินิบ or อุดมคติ) ในสถานการณ์ที่กำเริบ: การรักษาด้วยตัวยับยั้ง BCL-2 เวเนโทแคล็กซ์.
  • หากจำเป็นในผู้ป่วยเด็กที่มีอาการดีทั่วไป สภาพ: สูง -ปริมาณ การบำบัดตามด้วยอัลโลจีนิก การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด.
  • Wg. การป้องกันภูมิคุ้มกันที่ไม่ดีมักจำเป็นต้องใช้ antibiosis (การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ) หากจำเป็นต้องจัดหาด้วย อิมมูโนโกลบูลิน.
  • ดูภายใต้“ การบำบัดเพิ่มเติม” (การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด).

สารออกฤทธิ์ (ข้อบ่งชี้หลัก)

ตัวแทน Cytostatic

ยาเคมีบำบัดสำหรับ CLL สามารถให้ได้กับตัวแทนต่อไปนี้:

  • ทั่วไปดี สภาพ (อาริโซน่า): cyclophosphamide, ฟลูดาราบีนและ rituximab ในผู้ป่วยอายุน้อยที่ไม่มีโรคประจำตัวที่เกี่ยวข้องการรวมกันของข้างต้น เซลล์วิทยา ยืดอายุการอยู่รอด
  • AZ แย่ (ทั่วไป สภาพ): คลอแรมบูซิล or เบนดามัสติน (หมายเหตุ: คำเตือนเกี่ยวกับอัตราการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น) การบำบัดที่เหมาะสมกว่า: คลอแรมบูซิล + โอบินูตูซูแมบ (ดูด้านล่าง)
  • ที่นี่ไม่มีข้อมูลการใช้ยาเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงในระบบการปกครองที่เกี่ยวข้องเป็นเรื่องปกติของการรักษาด้วยเคมีบำบัด

โมโนโคลนอลแอนติบอดี

หมายเหตุ:

  • ก่อนเริ่มการรักษาด้วย ไอบรูตินิบผู้ป่วยควรได้รับการตรวจคัดกรองการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี
  • ถ้าเซรุ่มวิทยาเป็นบวก a ตับ ควรปรึกษาผู้เชี่ยวชาญด้านโรคก่อนเริ่มการรักษา
  • ผู้ป่วยที่เป็นบวก ตับอักเสบ B serology ที่ต้องการ ไอบรูตินิบ ควรได้รับการตรวจติดตาม / ปฏิบัติตามมาตรฐานทางการแพทย์เพื่อป้องกันการเปิดใช้งานไวรัสตับอักเสบบี

หมายเหตุเพิ่มเติม

  • B-cell type CLL (B-CLL) ในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับเคมีบำบัดหรือผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อเคมีบำบัดอย่างเพียงพอ: อัลเลมตูซูแมบ (monoclonal antibody) สำหรับการขาด TP53 ร่วมกับ คอร์ติโซน.
  • สำหรับผู้ป่วยที่ทนไฟได้ ฟลูดาราบีน และ อะเลมตูซูแมบ, อะทูมูแมบ* ได้รับการรับรองสำหรับการบำบัดขั้นแรกร่วมกับ คลอแรมบูซิล or เบนดามัสติน ของผู้ป่วยที่ไม่เหมาะสำหรับการบำบัดด้วย fludarabine
    • Obinutuzumab (โมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ต่อต้าน CD20) - เมื่อเทียบกับเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียวเวลาในการดำเนินโรคมากกว่าสองเท่า การรวมกันของ obinutuzumab กับ chlorambucil มีประสิทธิภาพมากกว่า chlorambucil เพียงอย่างเดียว
  • เวเนโทแคล็กซ์: ตัวยับยั้ง BCL-2 ในช่องปากเพื่อฟื้นฟูกระบวนการตายของเซลล์ตามธรรมชาติในเซลล์ CLL ที่เปลี่ยนแปลง สิ่งนี้ถูกป้องกันโดยการแสดงออกของ BCL-2 มากเกินไป การยับยั้งการตายของเซลล์ (การตายของเซลล์ตามโปรแกรม) และความผิดปกติของการเพิ่มจำนวนเป็นองค์ประกอบสำคัญในการก่อโรค (การพัฒนาของโรค) ของ มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lymphocyticข้อบ่งใช้: ผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบหรือ CLL ทนไฟที่มีหลักฐานการลบ 17p หรือการกลายพันธุ์ TP53
    • First-line therapy: ผู้ป่วยที่มีการลบ 17p / TP53mutation ที่ไม่มีสิทธิ์ได้รับการรักษาด้วย B-cell receptor (BCR) pathway inhibitor
    • การบำบัดแบบที่สอง: ผู้ป่วยที่มีการลบ 17p / การกลายพันธุ์ของ TP53 หลังจากความล้มเหลวของตัวยับยั้ง BCR
    • การบำบัดแบบเส้นที่สาม: ผู้ป่วยที่ไม่มีการลบ 17p / การกลายพันธุ์ของ TP53 หลังจากความล้มเหลวของเคมีบำบัดและการรักษาด้วยตัวยับยั้ง BCR
  • ในการศึกษาระยะที่ XNUMX ibrutinib และ เวเนโทแคล็กซ์ ในการรวมกันมักประสบความสำเร็จในการบรรเทาอาการอย่างสมบูรณ์ (การบรรเทาอาการของโรคชั่วคราวหรือถาวร) ที่เกี่ยวข้องกับ การขจัด ของเซลล์เนื้องอกจาก ไขกระดูก; ที่ 12 เดือนสัดส่วนของผู้ป่วยในการให้อภัยอย่างสมบูรณ์คือ 88%; ใน 61% ของผู้ป่วยเหล่านี้ flow cytometry ก็ไม่พบอีกเช่นกัน โรคมะเร็งในโลหิต เซลล์ในไขกระดูก
  • ผู้ป่วยทนไฟบางรายที่มี CLL ของชนิด B-cell (B-cell ALL) ยังคงได้รับความช่วยเหลือจากการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันด้วย T ที่ดัดแปลงพันธุกรรมของตนเอง เซลล์เม็ดเลือดขาว (CAR T-cell therapy * *;“ CAR” =“ Chimeric Antigen Receptor”): ค่ามัธยฐาน PFS (Engl.progression-free survival; progression-free survival) เท่ากับ 12.3 เดือนในผู้ป่วยที่มีอาการทุเลาสมบูรณ์ / บางส่วนอัตราการรอดชีวิตโดยรวมเฉลี่ยอยู่ที่ 12.4 เดือน (เปรียบเทียบ: ibrutinib: มัธยฐาน 3 เดือน)

* โอฟาทูมูแมบ นับตั้งแต่ได้รับการขยายเวลาการอนุมัติสำหรับการไม่ผ่านการกลั่นกรอง มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lymphocytic* * การบำบัดด้วย CAR T-cell (“ ตัวรับแอนติเจนของตัวรับ T cells”): เซลล์ T ของผู้ป่วยเองมีตัวรับแอนติเจน chimeric (“ chimeric antigen receptor”, CAR) ภายนอกร่างกาย (ex vivo) ในระดับพันธุกรรมโดยเฉพาะ กำหนดเป้าหมายไปที่ โรคมะเร็ง. จากนั้นเซลล์เหล่านี้จะถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในร่างกาย จากนั้นพวกเขาจะผูกเข้ากับลักษณะของเนื้องอกที่เหมาะสมบน โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง เซลล์ที่นำไปสู่การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันอย่างต่อเนื่องผ่านการปล่อยเคมีโมไคน์ไซโตไคน์และไลติค โมเลกุล. ผลข้างเคียง: การปล่อยสารส่งสารภายนอกที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้ (พายุไซโตไคน์) อาจส่งผลให้สูง ไข้ และความเสียหายของอวัยวะที่คุกคามถึงชีวิต ผลข้างเคียงที่เป็นไปได้อื่น ๆ ได้แก่ โรคเนื้องอกในช่องท้อง (TLS การตกรางของการเผาผลาญที่คุกคามถึงชีวิตซึ่งอาจเกิดขึ้นได้เมื่อเซลล์เนื้องอกจำนวนมากถูกทำลายอย่างกะทันหัน) และความเป็นพิษต่อระบบประสาท (คุณสมบัติของสารที่มีผลทำลายเนื้อเยื่อประสาท) การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดแบบ Allogeneic

สำหรับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง allogeneic เลือด การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด ควรมีการพูดคุยกันด้วย hemolytic แพ้ภูมิตัวเองเฉียบพลัน โรคโลหิตจาง หรือแพ้ภูมิตัวเอง ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (เอไอทีพี).